喹啉及其衍生物具有很高的生理活性和药物活性[1-8], 通常作为重要的医药农药中间体, 用于药物合成.例如, 4-氨基喹啉类衍生物是一种常用的抗疟药物, 7-氯喹啉-N-氧化物可以用作谷物阔叶杂草除草剂, 二硫代氨基甲酸的N-取代喹啉衍生物也可用作除草剂.由于喹啉及其衍生物具有广泛的应用和研究价值, 因此发展各种高效、绿色和经济的方法合成各种官能化的喹啉衍生物一直以来是有机化学家们研究的一个重要领域.从而为医药、农药、天然产物以及功能材料等领域提供更多的喹啉衍生物中间体.
近些年通过喹啉氮氧化物C—H活化合成各种官能化的喹啉衍生物得到了快速发展, 成为有机合成的一个重要课题[9-12].喹啉氮氧化物的C—H键活化的一个重要方法就是通过过渡金属来催化实现反应.过渡金属催化具有原子经济性高、选择性高以及效率高的优点, 通过C—H键活化可以实现C—C键、C—S键、C—N键、C—O键及C—X键的构建.另一方面无金属催化喹啉氮氧化物的C—H活化也是近几年新兴的合成方法, 相对于过渡金属催化的反应, 无金属促进的C—H键活化更加符合绿色发展的理念, 反应过程不使用过渡金属催化剂, 降低了反应成本, 具有良好的环境友好性以及可持续发展性.本文主要综述了近些年喹啉氮氧化物的C(2)及C(8)位的功能化反应(Scheme 1).
图式 1
图式 1.
喹啉氮氧化物的功能化反应
Scheme 1.
Functionalization of quinolone N-oxide
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1.
喹啉氮氧化物的C(2)官能化
1.1
喹啉氮氧化物C—C键构建
1.1.1
喹啉氮氧化物的C(2)烷基化
作为有机化学中常见的一种化学反应[13-20], 烷基化反应起着重要作用, 对碳链的延长以及官能团的引入具有重要作用. 2013年, 吴养洁课题组[21]实现了Pd(OAc)2催化下的喹啉氮氧化物与1, 4-二氧六环的交叉脱氢偶联反应(Scheme 2), 该反应需要H2O和四丁基溴化铵(TBAB)作为添加剂来完成, 该反应涉及自由基过程.反应不足之处是底物范围小, 耐受性并不太好, 而且用钯作为催化剂经济性相对较差.
图式 2
图式 2.
钯催化喹啉氮氧化物的C(2)烷基化
Scheme 2.
C(2) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by palladium
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2014年, Chavez小组[22]实现了铜催化下的喹啉氮氧化物的C(2)烷基化(Scheme 3), 以RMgX-LiF或RMgX-MgCl2作为烷基源, 在氩气保护下实现反应.反应条件温和, 除喹啉氮氧化物外, 有多种底物, 如联苯吡啶、吡嗪、异喹啉氮氧化物, 均适用于此体系.值得注意的是, 此体系不仅可用于烷基化, 而且芳基化也能以较高的产率得到目标化合物.
图式 3
图式 3.
铜催化喹啉氮氧化物C(2)烷基化
Scheme 3.
C(2) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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2016年, Sharma小组[23]报道了一种通过烯烃酯与喹啉氮氧化物的C(2)官能化合成α-羟基羧酸衍生物的方法(Scheme 4).该反应具有高原子经济性、条件温和且不需要催化剂和溶剂、底物耐受性好及收率高等特点.产物羟基的氧来自原料喹啉氮氧化物, 不需要其他试剂作为氧源.
图式 4
图式 4.
无催化剂促进喹啉氮氧化物C(2)烷基化
Scheme 4.
Catalytic alkylation of quinoline nitrogen oxide C(2) without catalyst
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2017年, Ge小组[24]以芳基烯烃作为烷基源实现了喹啉氮氧化物的不对称C(2)烷基化(Scheme 5), 该反应体系以铜为催化剂, 还需要向其中加入(Ra)-DTBM- segphos作为手性配体与铜配位来实现反应, 另外还要加入硅试剂来促进反应的发生.该方法底物范围广, 不仅适用于喹啉氮氧化物, 对吡啶、吡嗪以及喹喔啉氮氧化物都适用, 只是产率相对偏低.
图式 5
图式 5.
铜催化喹啉氮氧化物的不对称C(2)烷基化
Scheme 5.
Asymmetric C(2) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by palladium
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2018年, Ghosh小组[25]使用高价碘试剂PhI(OAc)2 (PIDA)在温和条件下实现了喹啉氮氧化物与烷基醇的C(2)烷基化反应(Scheme 6).反应不需要金属催化剂, 只需加入一定量的K2CO3, 就能促进反应发生.有广泛的底物范围, 不仅各种叔/仲醇可用于该反应, 异喹啉氮氧化物和吡啶氮氧化物也可参与反应.
图式 6
图式 6.
PIDA催化喹啉氮氧化物的C(2)烷基化
Scheme 6.
C(2) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by PIDA
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1.1.2
喹啉氮氧化物的C(2)芳基化
通过芳基化反应可以很好地引入芳烃或者杂芳烃, 从而产生更多官能化位点, 尤其是杂芳烃的引入能够更好地进行后续的反应. 2017年, 袁金伟小组[26]使用苯肼作为芳基源, 在KMnO4氧化条件下, 实现了喹啉氮氧化物的C(2)芳基化(Scheme 7).该方法无需其他添加剂, 在较温和条件下就能够以中等以上的收率得到目标物.同年, 该小组[27]以芳基硼酸作为芳基源在KMnO4介导下也实现了喹啉氮氧化物C(2)芳基化.这两项工作都是通过自由基交叉偶联, 由芳基源提供芳基自由基, 使反应发生.
图式 7
图式 7.
高锰酸钾催化喹啉氮氧化物的C(2)芳基化
Scheme 7.
C(2) arylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by KMnO4
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2017年, 袁金伟和屈凌波小组[28]通过芳胺与喹啉氮氧化物反应实现了C(2)芳基化(Scheme 8).该反应用Cu(OAc)2•5H2O作为催化剂, CaCO3与亚硝酸叔丁酯作为添加剂, 在温和条件下就能快速反应以较高收率得到目标产物.反应底物耐受性好, 各种吸电子或供电子基团底物均可用于反应体系.
图式 8
图式 8.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)芳基化
Scheme 8.
C(2) arylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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2018年王中夏小组[29]以芳基锌的氯化物作为芳基源实现了喹啉氮氧化物的C(2)芳基化(Scheme 9), 以三氟乙酸酐(TFAA)作为添加剂促进反应完成.底物种类多, 吡啶氮氧化物也适用于该体系.
图式 9
图式 9.
三氟乙酸酐((TFAA)促进喹啉氮氧化物C(2)芳基化
Scheme 9.
C(2) arylation of quinoline nitrogen oxides promoted by trifluoroaceticanhydride (TFAA)
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除了传统的有机合成方法, 2019年, 雷爱文小组[30]通过电催化方法实现了喹啉氮氧化物的脱氧C(2)芳基化(Scheme 10), 该体系以芳基磺酰胺作为磺酰源, 在电催化下实现了芳基自由基的产生.该体系具有反应条件温和、绿色可持续及底物耐受性好等特点, 不仅适合芳基磺酰胺, 还适合杂芳基和烷基磺酰胺.
图式 10
图式 10.
电催化喹啉氮氧化物的C(2)芳基化
Scheme 10.
Electrochemical C(2) arylation of quinoline N-oxides
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除了电催化, 可见光诱导也是近些年来新兴的方法[31-41]. 2020年, Song小组[42]通过可见光诱导实现了喹啉氮氧化物与二芳基四氟硼酸碘化物的C(2)芳基化(Scheme 11), 反应在光催化剂Eosin Y, 氧化剂K2S2O8或者苯醌的催化循环下实现了芳基自由基的产生, 并在N2条件下保护自由基, 最终通过Cs2CO3去质子化完成最后过程.
图式 11
图式 11.
可见光诱导喹啉氮氧化物C(2)芳基化
Scheme 11.
C(2) arylation of quinoline N-oxides mediated by visible light
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2014年崔秀灵小组[43]使用t-BuOLi作为去质子化试剂实现了喹啉氮氧化物的C(2)二聚化反应(Scheme 12), 该方法无需金属催化剂, 反应条件温和, 不过底物范围因原料而受到限制.
图式 12
图式 12.
t-BuOLi促进喹啉氮氧化物的C(2)杂芳基化
Scheme 12.
C(2) arylation of quinoline N-oxides promoted by t-BuOLi
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2015年, 吴养洁和崔秀灵小组[44]在对喹啉氮氧化物的进一步研究中发现, 在无催化剂及氧化剂时喹啉氮氧化物可以与苯并噁唑或苯并噻唑发生C—H官能化反应(Scheme 13).反应以t-BuLi作为C—H活化试剂来促进反应发生.并且能够以高收率到杂芳化产物, 具有高度实用性、高效性、原子经济性和环境友好性, 并且无需金属催化剂.
图式 13
图式 13.
叔丁基锂促进喹啉氮氧化物的C(2)杂芳基化
Scheme 13.
C(2) arylation of quinoline N-oxides promoted by t-BuLi
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2017年, Sharma小组[45]以芳基四氟硼酸重氮盐作为芳基源实现了喹啉氮氧化物的C(2)芳基化(Scheme 14).该反应无需催化剂和氧化剂, 在醋酸钠存在时, 温和条件下就能在较短时间内完成反应.另外在机理探究实验中, 通过自由基捕获剂四甲基哌啶氧化物(TEMPO)捕获到了芳基自由基, 验证了其可能涉及自由基机理.
图式 14
图式 14.
醋酸钠促进喹啉氮氧化物的C(2)杂芳基化
Scheme 14.
C(2) arylation of quinoline N-oxides promoted AcONa
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2015年Antonchick小组[46]在无催化剂无氧化剂的条件下实现了喹啉氮氧化物C(2)杂环化(Scheme 15).反应以硼酸衍生物作为杂环源, 通过脱去一分子硼酸来实现.该方法底物耐受性好, 不仅适用于杂芳基硼酸, 芳基硼酸以及烯烃硼酸都以较高产率得到目标化合物.在机理探究实验中发现反应并未涉及自由基历程.而是通过硼酸与喹啉氮氧化物配位, 然后再进行亲核进攻, 最后消除硼酸得到目标化合物.
图式 15
图式 15.
无催化剂喹啉氮氧化物的C(2)杂芳基化
Scheme 15.
C(2) arylation of quinoline N-oxides without catalyst
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1.1.3
喹啉氮氧化物的C(2)氰基化
2018年, 初文毅和孙志忠小组[47]发现三甲基甲硅烷基氰基化物(TMSCN)是一种很好的氰基源, 能够与喹啉氮氧化物实现C(2)氰基化(Scheme 16), 反应条件温和, 底物耐受性好, 吡啶和异喹啉氮氧化物也适用于该体系.反应无需金属催化剂, 在高价碘试剂二乙酰氧基碘苯(PIDA)催化下实现, 其中PIDA起到底物活化剂和N—O键断裂促进剂的作用.也对反应进行了克级规模研究, 反应产率并未改变, 具有很高应用价值.在不加TMSCN的条件下, 乙酰氧基自由基进攻喹啉氮氧化物的C(2)位, 得到对应的目标产物.
图式 16
图式 16.
PIDA催化喹啉氮氧化物的C(2)氰基化
Scheme 16.
C(2) cyanation of quinoline nitrogen oxide catalyzed by PIDA
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2019年, Das小组[48]也报道了一种喹啉氮氧化物C(2)氰基化方法(Scheme 17), 该方法无需催化剂、氧化剂和添加剂, 在温和条件下就能实现.三甲基氰基硅烷在反应过程中既是氰源又作为活化剂, 在加热或微波条件下进行反应, 反应时间短, 底物耐受性好, 具有良好的应用价值.
图式 17
图式 17.
无金属条件下喹啉氮氧化物C(2)氰基化
Scheme 17.
C(2) cyanation of quinoline nitrogen oxide without metal catalyst
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1.1.4
喹啉氮氧化物的C(2)烯基化与炔基化
作为常见的不饱和键, 烯基与炔基极易发生加成反应, 从而引入各种官能团, 喹啉氮氧化物通过C—H键的活化也可以实现烯基化与炔基化反应. 2016年, 汪君小组[49]实现了AcOH辅助下的喹啉氮氧化物与末端烯烃酯的C(2)烯基化(Scheme 18).反应并未涉及自由基机理, 而是可能通过顺式1, 3-偶极环加成和酸辅助开环, 然后进行脱水.此外这种方法还可通过一锅两步法以喹啉为起始原料实现反应发生.
图式 18
图式 18.
酸促进喹啉氮氧化物的C(2)烯基化
Scheme 18.
C(2) alkenylation of quinoline nitrogen oxides promoted by acid
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2017年, 吴养洁和崔秀灵小组[50]采用末端芳基烯烃也实现了喹啉氮氧化物的C(2)烯基化(Scheme 19), 反应在碘单质催化下完成, 反应底物种类范围广, 产率高, 值得注意的是反应体系只适用于芳基烯烃类衍生物.
图式 19
图式 19.
碘单质催化喹啉氮氧化物的C(2)烯基化
Scheme 19.
C(2) alkenylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by I2
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2019年, Liu小组[51]以金的配合物作为催化剂实现了喹啉氮氧化物与炔丙基芳基硫醚的C(2)烯基化(Scheme 20), 反应通过1, 3硫基团迁移得到目标化合物.机理探究实验推测了可能涉及的反应机理, 反应过程可能包括生成α-氧代金卡宾中间体, 然后形成四元sulfonium环, 最后通过缩合反应得到最终化合物.
图式 20
图式 20.
金催化喹啉氮氧化物C(2)烯基化
Scheme 20.
C(2) alkenylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by Au
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2017年, 吴养洁和崔秀灵小组[52]实现了可见光诱导下的喹啉氮氧化物与炔苯的C(2)炔基化(Scheme 21), 反应过程中需要加入KOH来促进反应发生.该反应具有无需金属催化剂和良好的官能团耐受性等特点.值得注意的是光在反应过程中发挥着重要作用, 没有光照时, 其收率会明显降低.
图式 21
图式 21.
KOH促进喹啉氮氧化物的C(2)炔基化
Scheme 21.
C(2) alkynylation of quinoline nitrogen oxides promoted by KOH
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1.1.5
喹啉氮氧化物C(2)三氟甲基化
在2020年, 高国林小组[53]实现了可见光诱导的喹啉氮氧化物的C(2)三氟甲基化(Scheme 22), 反应用Togni’s试剂作为三氟甲基源, K2CO3作为碱性试剂, 铱作为光催化剂.反应过程涉及自由基历程, 三氟甲基自由基在N2保护下存在.
图式 22
图式 22.
可见光诱导喹啉氮氧化物C(2)三氟甲基化
Scheme 22.
C(2) trifluoromethylation of quinoline nitrogen oxides induced by visible light
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1.1.6
吡啶氮氧化物C(2)酰化
2019年, 我们课题组[54]实现了喹啉氮氧化物与氨基脲类化合物的反应(Scheme 23), 在以CuBr为催化剂, 过氧化叔丁醇(TBHP)为氧化剂的条件下, 顺利得到了一系列目标产物, 最高产率可达92%.机制探索实验表明, 该反应经历了自由基反应过程.
图式 23
图式 23.
喹啉氮氧化物与氨基脲类化合物的反应
Scheme 23.
Reactions of quinoline nitrogen oxides with hydrazinecarboxamides
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1.2
喹啉氮氧化物C—S键构建
磺酰化反应一直是有机合成中重要组成部分[55-64], 而且磺酰基也存在于各种药物的骨架结构中.由于喹啉氮氧化物C(2)位置C—H键更易于活化, 因此通过各种磺酰源来实现喹啉氮氧化物的磺酰化反应是一个非常有意义的研究课题.由于喹啉氮氧化物C(2)位置具有较高的活性, 所以在加入氧化剂或催化剂以及其他条件下就能够实现其C—H键活化.而亚磺酸钠及磺酰肼是较好的磺酰基源, 因此能很好地实现喹啉氮氧化物C(2)磺酰化.
2015年, 赵玉芬小组[65]使用廉价易得的芳基磺酰氯作为磺酰源, 在亚磷酸二异丙酯作用下实现了喹啉氮氧化物C(2)磺酰化反应(Scheme 24).反应通过KOH促进, 在室温条件下就能在1 h内快速完成.该方法优势在于高效快速, 并且无需金属催化剂, 反应底物耐受性好, 异喹啉、吡啶氮氧化物以及烷基磺酰氯都能适用该反应体系, 产率高.
图式 24
图式 24.
膦试剂促进喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 24.
C(2) aulfonylation of quinoline nitrogen oxide promoted by phosphine reagent
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2016年, 何纯莲小组[66]实现了在TBHP氧化作用下以碘化钠作为添加剂的喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化(Scheme 25, a), 使用的磺酰源是廉价易得的磺酰肼, 反应温度相对温和, 而且产物都能达到中等以上收率(50%~93%).同年, 向建南小组[67]使用更加廉价易得的H2O2作为氧化剂也实现了喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化反应(Scheme 25,b), 反应只需10 min就能完成, 并且反应都能获得较高收率. 2018年, 吴养洁小组[68]在加入碘单质和碱性条件下就实现了喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化.
图式 25
图式 25.
碘试剂促进喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 25.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxide promoted by iodine reagent
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苯亚磺酸钠是一种更加廉价易得的磺酰源[6, 69-74], 2016年, 韩建林小组[75]使用苯亚磺酸钠作为磺酰源在CuBr催化下引入磺酰基(Scheme 26).反应需要在Ar保护下进行, 还需向反应中投入一定量的K2S2O8作为氧化剂以促进反应发生, 在后续机理探究中, 加入TEMPO和1, 1-二苯乙烯作为自由基捕获剂, 并捕获到了磺酰基自由基, 说明反应过程涉及自由基机理.
图式 26
图式 26.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 26.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxide catalyzed by copper
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2017年, 卢奎小组[76]实现了铁催化下的芳基亚磺酸钠与喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化(Scheme 27), 并通过微波辅助实现了C(2)磺酰化. 2018年, An小组[77]也实现了FeCl3•6H2O催化下的喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化, 反应通过加入一定量的吡啶避免了微波辅助, 并且反应条件更加温和.不过两种方法均采用金属催化剂, 环境友好性相对较差.
图式 27
图式 27.
Fe(NO3)3催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 27.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxide catalyzed by Fe(NO3)3
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在2017年, Yotphan小组[78, 52]也以苯亚磺酸钠作为磺酰源实现了喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化(Scheme 28, a), 反应需加入碘作为催化剂, TBHP作为氧化剂来促进反应发生.而且反应条件温和, 在室温下就能快速(2 h)完成.同年, 赵玉芬小组[79]对此反应进行了优化, 在无氧化剂条件下也实现了反应的发生(Scheme 28, b).反应底物耐受性好, 不仅适用于芳基亚磺酸钠, 烷基亚磺酸钠也能以中等以上产率得到目标化合物.
图式 28
图式 28.
碘单质促进喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 28.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by iodine reagent
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何卫民小组近年来发表了多篇关于喹啉氮氧化物官能化的文章, 对其官能化进行了非常深入的研究. 2018年, 何卫民小组[80]实现了无金属催化下的喹啉氮氧化物C(2)磺酰化(Scheme 29).反应以廉价易得的苯亚磺酸钠作为磺酰源, 在只加入氧化剂K2S2O8条件下就能进行, 并且各官能团都具有良好的耐受性, 目标产物收率均达到中等以上.机理研究表明, 该反应经历了自由基的反应历程, 亚磺酸钠可通过过硫酸钾生成磺酰基自由基, 然后发生自由基加成等反应生成目标产物.
图式 29
图式 29.
K2S2O8促进喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 29.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides promoted by K2S2O8
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随后在2019年, 该小组[81, 55]实现了无催化剂无氧化剂条件下喹啉氮氧化物与芳基亚磺酸钠衍生物的C(2)磺酰化(Scheme 30), 反应只需加入TsCl作为添加剂, 反应条件温和, 在水溶剂中1 h内即可完成, 并且反应底物范围广, 芳基化亚磺酸钠、杂芳基亚磺酸钠以及烷基亚磺酸钠都适用.
图式 30
图式 30.
TsCl促进喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 30.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by TsCl
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雷爱文小组[82]在2019年用电化学方法实现了喹啉氮氧化物与亚磺酸钠衍生物的C(2)磺酰化(Scheme 31), 该反应不需要催化剂和外部氧化剂, 具有对环境友好及底物耐受性高的特点.吡啶氮氧化物以及烷基亚磺酸钠都适用于该体系, 反应通过电催化下实现磺酰基自由基的产生.
图式 31
图式 31.
电催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 31.
Electrocatalytic C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides
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同年夏成才小组[83]以焦亚硫酸钠作为磺酰源, 芳基四氟硼酸重氮盐作为芳基源实现了喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化(Scheme 32), 反应无需催化剂、氧化剂和任何添加剂, 在温和条件下就能完成, 并且都能以较高产率获得目标化合物, 反应中有自由基参与.
图式 32
图式 32.
无催化剂催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化
Scheme 32.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides without catalyst
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2019年, 李万梅小组[84](Scheme 33, a)与我们小组[57](Scheme 33, b)分别报道了以1, 4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双（二氧化硫）加合物(DABSO)作为新型磺酰化试剂的喹啉氮氧化物的磺酰化反应, 反应无需催化剂以及任何添加剂, 以芳基四氟硼酸重氮盐作为芳基源在氮气保护下实现.具有条件温和、底物耐受性好及新型磺酰源更加安全低毒等特点.
图式 33
图式 33.
喹啉氮氧化物C(2)磺酰化
Scheme 33.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides
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随后, 我们课题组(Scheme 34, a)[58]及何卫民小组(Scheme 34, b)[85]以亚磺酸衍生物作为磺酰源, 在可见光诱导下实现了喹啉氮氧化物的C(2)磺酰化, 反应以Na2-Eosin Y作为光催化剂, 无需外部氧化剂, 磺酰基自由基可通过空气中氧氧化生成, 并经机理研究实验验证.在温和条件下, 反应用混合溶剂可获得目标化合物.
图式 34
图式 34.
可见光诱导喹啉氮氧化物C(2)磺酰化
Scheme 34.
Visible light induced C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxides
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何卫民小组实现了Zn催化下磺酰氯与喹啉氮氧化物的脱氧磺酰化[86](Scheme 35), 该反应体系无需任何碱、氧化剂和有机溶剂, 在超声辅助下以水作溶剂条件下获得了各种官能化的C(2)磺酰化喹啉.反应条件温和, 无添加剂, 底物耐受性好.
图式 35
图式 35.
锌促进喹啉氮氧化物C(2)磺酰化
Scheme 35.
C(2) sulfonylation of quinoline nitrogen oxide promoted by zinc
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2018年, Zhao小组[87, 60]报道了二硫化物与喹啉氮氧化物的C(2)硫醚化(Scheme 36), 反应在铜催化下通过与喹啉氮氧化物的配位作用来实现.反应底物耐受性好, 不仅适用于喹啉氮氧化物, 吡啶、吡嗪、异喹啉以及喹喔啉氮氧化物都适用于该体系, 并且也能达到中等产率, 另外使用二硒化物也能实现C(2)硒化反应.
图式 36
图式 36.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)硫醚化
Scheme 36.
C(2) thioetherification of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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2019年, 卿凤翎小组[88]使用AgSCF3作为三氟甲基硫源实现了喹啉氮氧化物的C(2)三氟甲基硫化(Scheme 37), 构建了C—S键.反应无需金属催化剂和氧化剂, Ts2O作为活化剂, n-BuNI作为添加剂促进反应完成.反应条件温和, 底物耐受性好.
图式 37
图式 37.
碘试剂促进喹啉氮氧化物的C(2)三氟甲硫基化
Scheme 37.
C(2) trifluoromethylthiolation of quinoline nitrogen oxide promoted by iodine reagent
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1.3
喹啉氮氧化物C—N键构建
2013年, 李刚小组[89]以Cu(OAc)2作为催化剂, Ag2CO3作为氧化剂, 实现了喹啉氮氧化物与环内酰胺的C(2)胺化(Scheme 38), 不仅高收率地得到目标化合物, 而且反应底物耐受性好, 不仅适用于环内酰胺, 喹喔啉氮氧化物或者环胺也以较高收率得到目标化合物.
图式 38
图式 38.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)酰胺化
Scheme 38.
C(2) amidation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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2018年何卫民小组[90]又以苯腈作为胺源实现了喹啉氮氧化物C(2)酰胺化(Scheme 39).反应以Selectfluor作为氧化剂, 肼基甲酸甲酯既作为自由基活化剂又作为氧源.在机理探究实验中, 通过加入2, 6-二叔丁基对甲酚(BHT)、TEMPO和1, 1-二苯乙烯三种自由基捕获剂对自由基机理进行了验证.
图式 39
图式 39.
Selectfluor促进喹啉氮糖化物的C(2)酰胺化
Scheme 39.
C(2) amidation of quinoline nitrogen oxides promoted by selectfluor
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同一年, 何纯莲小组[91]进一步优化了该反应, 发现只需在水合三氟甲磺酸的作用下, 就可以实现喹啉氮氧化物与芳基腈的C(2)酰胺化(Scheme 40).反应中氧由喹啉氮氧化物提供, 水合三氟甲磺酸辅助1, 3-偶极环加成反应和N—O键断裂, 然后进行脱氢芳构化来实现反应.
图式 40
图式 40.
TsOH-H2O促进喹啉氮氧化物的C(2)酰胺化
Scheme 40.
C(2) amidation of quinoline nitrogen oxides promoted by TsOH-H2O
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2018年, 何卫民小组[92]实现了喹啉氮氧化物与腈类衍生物的C(2)酰胺化(Scheme 41), 其中氧来源于喹啉氮氧化物.反应中酸性离子液体促进喹啉氮氧化物与腈的酰胺化反应, 成功合成了多种官能化的产物.该方法的优点在于容易获得的起始原料、无需催化剂、出色的官能团耐受性、100%的原子经济性且操作简单.
图式 41
图式 41.
离子液体促进喹啉氮氧化物的C(2)酰胺化
Scheme 41.
C(2) amidation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by ionic liquids
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2019年何卫民小组[93]以N, N'-二环己基碳二亚胺作为氮源实现了喹啉氮氧化物的C(2)酰胺化(Scheme 42).反应在铜催化剂下进行, 反应过程中经历了分子间[3+2]环加成过程.该方法具有100%的原子利用率, 反应条件温和, 底物种类多样, 原子利用率高, 且酰胺的氧来源于氮氧.在大规模合成中, 可以通过简单的过滤并用乙醇洗涤来快速收集产物, 具有很高的应用价值.
图式 42
图式 42.
硫酸铜催化喹啉氮氧化物的C(2)酰胺化
Scheme 42.
C(2) amidation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by CuSO4
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2016年, Bolm课题组[94]以CuBr为催化剂实现了芳基亚磺酰胺与喹啉氮氧化物的C(2)磺酰亚胺化(Scheme 43), 该反应条件温和, 而且不需要添加其他氧化剂或者碱.
图式 43
图式 43.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰亚胺化
Scheme 43.
C(2) sulfonimidization of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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随后包明小组[95]也实现了PhI(OAc)2作用下喹啉氮氧化物C(2)磺酰胺化(Scheme 44), 机理探究发现通过添加剂PPh3来实现1, 3-偶极[3+3]环加成, 再脱去一分子三苯基磷氧与碘苯来促进反应发生.
图式 44
图式 44.
碘试剂催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰胺化
Scheme 44.
C(2) sulfonamidation of quinoline nitrogen oxide catalyzed by iodine reagent
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2019年, 吴养洁小组[96]以N-氟代苯磺酰亚胺作为磺酰胺源实现了喹啉氮氧化物的C(2)磺酰胺化(Scheme 45), 反应在镍催化下与喹啉氮氧化物配位.此外在机理研究实验中还发现, 加入自由基捕获剂时, 反应产率被显著抑制, 这说明反应涉及自由基机理.
图式 45
图式 45.
镍催化喹啉氮氧化物的C(2)磺酰胺化
Scheme 45.
C(2) sulfonamidation of quinoline nitrogen oxide catalyzed by Ni
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崔秀灵课题组一直致力于喹啉氮氧化物官能化研究. 2014年, 崔秀灵小组[97]实现了无外部氧化剂的作用下的喹啉氮氧化物与胺的C(2)胺化(Scheme 46), 该反应进一步扩展了胺化反应的底物种类, 不仅环胺能够在标准条件下得到较高收率, 脂肪胺也适用此反应, 并且反应条件温和, 在空气中就能够实现.随后在2015年李刚小组[98]使用氧代苯甲酰基羟胺作为胺源, 在Cu(OAc)2与AgCO3共催化下实现了喹啉氮氧化物C(2)胺化(Scheme 47).但是由于反应原料的限制性, 底物范围种类较少, 不过喹喔啉氮氧化物以及异喹啉氮氧化物也能适用于该催化体系. 2018年, 王磊小组[99]也实现了CuCl催化下氧代苯甲酰基羟胺与喹啉氮氧化物的C(2)胺化反应, 此反应使用更加廉价易得的K2CO3作为添加剂, 较短的时间内就能得到较高收率.
图式 46
图式 46.
碘化亚铜催化喹啉氮氧化物的C(2)胺化
Scheme 46.
C(2) amination of quinoline nitrogen oxides catalyzed by CuI
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图式 47
图式 47.
醋酸铜催化喹啉氮氧化物的C(2)胺化
Scheme 47.
C(2) amination of quinoline nitrogen oxides catalyzed by Cu(OAc)2
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2018年, Patel课题组[100]通过脱氰脱氧实现了N-氰基-2-氨基二苯硫醚与喹啉氮氧化物的C(2)芳基胺化(Scheme 48).反应只需要在CuI催化下完成, 不需要其他添加剂.该反应底物耐受性高, 异喹啉氮氧化物也可用于该反应.
图式 48
图式 48.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)胺化
Scheme 48.
C(2) amination of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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2019年, 何卫民小组[101]以硫氰化物作为胺源与喹啉氮氧化物反应, 合成了一系列C(2)胺化的喹啉衍生物(Scheme 49).反应首先通过分子间[3+2]环加成, 然后在催化剂AgBF4的催化下实现N—O键的断裂, 再通过脱氢芳构化完成反应历程.反应条件温和, 底物耐受性好, 产率高, 但只适用于芳烃类硫氰化物.
图式 49
图式 49.
银催化喹啉氮氧化物的C(2)胺化
Scheme 49.
C(2) amination of quinoline nitrogen oxides catalyzed by Ag
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2020年, Kim小组[102]实现了t-BuOK促进作用下的喹啉氮氧化物与酰基叠氮化物的C(2)胺化(Scheme 50), 反应无需金属催化剂, 符合绿色可持续发展理念.通过机理探究实验发现, 反应历程可能经历[3+2]环加成, 在反应过程中通过脱去一分子CO2实现喹啉氮氧化物的脱氧.反应底物耐受性好, 吡啶、联吡啶、喹喔啉以及异喹啉氮氧化物都适用于该体系.
图式 50
图式 50.
t-BuOK促进喹啉氮氧化物C(2)胺化
Scheme 50.
C(2) amination of quinoline nitrogen oxides promoted by t-BuOK
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在喹啉氮氧化物的C—H活化研究中, 赵玉芬小组在2014年[103]意外地发现了价格低廉、易得的磷酸酯类化合物对喹啉氮氧化物的C—H键有高效活化作用.该工作以亚磷酸二异丙酯作为C—H键活化剂, 在CCl4促进作用下实现了喹啉氮氧化物与脂肪胺的C(2)胺化(Scheme 51, a).反应在室温下就能以较高收率得到目标产物, 仲胺和叔胺都适用于该方法, 而伯胺的反应效果并不理想, 未能得到目标产物.在推测的可能机理中, 亚磷酸二异丙酯是在四氯化碳作用下实现对喹啉氮氧化物C—H键的活化.由于在该小组前期报道的喹啉氮氧化物的胺化反应中伯胺并不能反应, 在2017年该小组[104]又报道了伯胺也适用的反应方法(Scheme 51, b), 该方法用亚磷酸二乙酯作为C—H活化剂, 在CCl4与K2CO3共同促进作用下实现反应.反应底物耐受范围广, 收率高, 并且该方法还可以实现喹啉氮氧化物的C(2)烷基化反应.
图式 51
图式 51.
膦试剂促进喹啉氮氧化物的C(2)胺化
Scheme 51.
C(2) amination of quinoline nitrogen oxide promoted by phosphine reagent
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2015年, 李福伟小组[105]实现了氧化剂PhI(TFA)2作用下的喹啉氮氧化物的C(2)叠氮化(Scheme 52), 以TMSN3作为叠氮源, 在温和的反应条件下, 反应在10 min就能完成, 并且底物收率都能达到中等以上, 耐受性好.对照实验和机理研究发现, 该反应可能涉及一种新的卡宾稳定的N—O自由基中间体, 该中间体经过单电子转移至TMSN3, 得到C(2)叠氮化产物.
图式 52
图式 52.
碘试剂催化喹啉氮氧化物的C(2)叠氮化
Scheme 52.
C(2) azidation of quinoline nitrogen oxide catalyzed by iodine reagent
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1.4
喹啉氮氧化物C—O键构建
喹啉氮氧化物C—O键构建的报道相对比较少. 2013年吴养洁小组[106]实现了CuOTf催化喹啉氮氧化物的C(2)酯化(Scheme 53), 反应需要添加一定量的TBHP作为氧化剂促进反应发生, 在机理研究实验中, 他们发现酰氧基中的氧并非来自空气, 而是来自氧化剂.
图式 53
图式 53.
铜催化喹啉氮氧化物的C(2)酯化
Scheme 53.
C(2) esterification of quinoline nitrogen oxides catalyzed by copper
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2017年, 赵玉芬小组[107]又实现了以亚磷酸二异丙酯作为C—H活化剂实现了喹啉氮氧化物与酚或醇的C(2)芳氧基(烷氧基)化(Scheme 54).反应无需金属催化剂, 且环境友好.
图式 54
图式 54.
膦试剂促进喹啉氮氧化物的C(2)醚化
Scheme 54.
C(2) etherification of quinoline nitrogen oxides promoted by phosphine reagent
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2018年, 郭凯小组[108]以三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(PyBroP)作为活化剂实现了喹啉氮氧化物与多氟醇的脱氢醚化(Scheme 55).该方法通过加入Ag2CO3来促进反应, 在较温和条件下就能以较高收率得到目标化合物, 底物耐受多种官能团, 可以引入多种含氟基团, 具有较高的应用性.
图式 55
图式 55.
膦试剂促进喹啉氮氧化物的C(2)醚化
Scheme 55.
C(2) etherification of quinoline nitrogen oxides promoted by phosphine reagent
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1.5
喹啉氮氧化物C—X键构建
2014年, Wang小组[109]实现了无金属催化的C(2)氯化反应(Scheme 56), 反应中Vilsmeier试剂既作为活化剂又作为亲核氯源, 该方法的操作简单, 反应条件温和, 底物范围广, 仅需一定量的N, N-二甲基甲酰胺(DMF)来促进反应发生, 在相同条件下, 异喹啉氮氧化物也可获得目标产物, 收率较高.
图式 56
图式 56.
喹啉氮氧化物的C(2)氯化
Scheme 56.
C(2) chlorination of quinoline nitrogen oxides
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2.
喹啉氮氧化物C(8)官能化反应
过渡金属催化的偶联反应通常是由金属配位、氧化加成和还原消除三个主要步骤进行.喹啉氮氧化物由于氧原子的存在可以很好地与金属发生配位作用从而实现C(8)官能化反应.
2.1
钯催化喹啉氮氧化物C(8)官能化
2.1.1
钯催化喹啉氮氧化物C(8)芳基化
2015年, Larionov小组[110]以Pd(OAc)2作为金属催化剂实现了喹啉氮氧化物C(8)芳基化(Scheme 57), 反应以碘苯类衍生物作为芳基源, 在氩气保护条件下进行.该反应体系需要添加AcOH和H2O作为添加剂.此反应会产生喹啉氮氧化物C(2)芳基化的副产物, 该小组通过一系列条件优化将副产物收率降低到了5%以下.另外该小组发现此反应在微波辅助下可以极大地缩短反应时间.同年该小组[111]在Pd(OAc)2催化下实现了喹啉氮氧化物C(8)自偶联反应(Scheme 58), 以AgOAc作为氧化剂, AcOH作为添加剂以较高的选择性得到目标化合物.反应机理可能涉及较高氧化态的钯, 并且AcOH的存在对C(8)区域选择性起着关键性作用.
图式 57
图式 57.
钯催化喹啉氮氧化物的C(8)芳基化
Scheme 57.
C(8) arylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by palladium
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图式 58
图式 58.
钯催化喹啉氮氧化物的自偶联
Scheme 58.
Homocoupling of quinoline nitrogen oxides catalyzed by palladium
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2.1.2
钯催化喹啉氮氧化物C(8)酰化
2016年, 吴养洁小组[112]报道了8-酰化-2喹啉酮的合成方法(Scheme 59, a).该方法在以PdCl2作为催化剂, TBHP作为氧化剂条件下实现, 该小组通加入过自由基捕获剂TEMPO或者BHT进行了机理探究实验, 发现反应过程中可能涉及自由基反应, 底物苯甲醛在氧化剂氧化下生成酰基自由基, 另外还通过18O的同位素标记法发现喹啉酮的氧来自于混合溶剂中的H2O.随后该小组[113]又实现了喹啉氮氧化物与苯甲酰甲酸的C(8)芳基酰化反应(Scheme 59, b).反应在以PdCl2作为金属催化剂, K2S2O8作为氧化剂条件下实现, 该方法反应条件温和, 选择性高, 并且反应底物耐受性好.另外在所预测的可能机理中, 该方法没有涉及到自由基机理.
图式 59
图式 59.
钯催化喹啉氮氧化物的C(8)酰化
Scheme 59.
C(8) acylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by palladium
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2019年, 我们课题组[114]实现了喹啉氮氧化物与苯偶酰类化合物的反应, 合成了系列8-酰化的喹啉氮氧化物(Scheme 60).机理研究表明, 在反应过程中产生了酰基自由基.
图式 60
图式 60.
喹啉氮氧化物与苯偶酰类化合物的反应
Scheme 60.
Reaction of quinoline nitrogen oxides with benzoyl compounds
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2.2
铑催化喹啉氮氧化物C(8)官能化
2.2.1
铑催化喹啉氮氧化物C(8)烷基化
除了钯催化剂之外, 铑也是常用的过渡金属催化剂. 2014年, 李兴伟小组[115]报道了一种喹啉氮氧化物与二芳基乙炔的C(8)酰烷基化方法(Scheme 61), 反应在催化剂[RhCp*Cl2]2和AgSbF6共同作用下实现, 还需添加一定量的AcOH来促进反应发生.通过动力学以及同位素标记等机理探究实验, 发现C—H键的活化是反应的限速步骤, 并且氧是通过分子内的氧迁移得到的.同年, Chang小组[116]发现将反应体系中的AgSbF6换为Cu(OAc)2•H2O时, 不加AcOH反应也能实现.反应底物范围种类多, 耐受性高.
图式 61
图式 61.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)烷基化
Scheme 61.
C(8) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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2018年, 崔秀灵小组[117]使用[RhCp*Cl2]2和AgNTf共催化体系实现了喹啉氮氧化物与二甲基亚砜类衍生物的C(8)酰烷基化(Scheme 62), 反应只需NaOAc作为添加剂就能以较高收率得到目标物, 并且还进行了克级规模的实验, 反应产率并未发生变化, 具有很高的应用性.在没有加添加剂的情况下, 该反应体系的产率相对较低.
图式 62
图式 62.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)烷基化
Scheme 62.
C(8) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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2017年, 柳红小组[118]在[RhCp*Cl2]2和AgSbF6共催化体系中实现了喹啉氮氧化物与烷基三氟硼酸钾的C(8)烷基化(Scheme 63), 该工作还需氧化剂AgOAc来促进反应发生, 而且反应还可用于喹啉氮氧化物C(8)芳基化反应, 反应底物选择性高, 耐受性好.通过加入自由基捕获剂TEMPO, 该小组进行了机理探究实验, 发现TEMPO并未对收率产生影响, 所以排除了自由基反应机理, 机理可能涉及金属配位、金属转移和还原消除.
图式 63
图式 63.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)烷基化
Scheme 63.
C(8) alkylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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2.2.2
铑催化喹啉氮氧化物C(8)烯基化
2014年, Matsuo小组[119]实现了铑催化剂([Rh(cod)2]OTf)催化的喹啉氮氧化物与二芳基乙炔的C(8)烯基化(Scheme 64), 该反应的发生还需要一个磷配体, 即xylylBINAP.反应不仅能够在PhCl中能够反应, 在环戊基甲醚(CPME)中也能够以较高收率得到目标化合物.对反应机理进行探讨, 认为区域选择性C—H键的活化可能通过N-氧化物部分的阴离子氧的直接作用而实现, 该氮上的氧可以通过还原处理很容易地除去.
图式 64
图式 64.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)烯基化
Scheme 64.
C(8) alkenylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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2015年, Sharma小组[120]在[RhCp*Cl2]2和AgSbF6共催化下完成了喹啉氮氧化物与烯烃羧酸酯的C(8)烯烃酯化反应(Scheme 65).反应体系还要加入Cu(OAc)2• H2O和AcOH作为添加剂, 反应过程中氧就可以作为导向基团与铑配位.在不加入Cu(OAc)2•H2O时反应不能发生, 不加入AcOH产率也只有40%.另外动力学同位素实验表明C—H键的断裂是反应历程的决速步骤.
图式 65
图式 65.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)烯基化
Scheme 65.
C(8) alkenylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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2.2.3
铑催化喹啉氮氧化物C(8)芳基化与酰胺化
在2016年, Samanta小组[121]在[RhCp*Cl2]2和AgSbF6共催化体系下, 将PivOH作为添加剂实现了重氮萘-2-酮与喹啉氮氧化物的C(8)芳基化(Scheme 66).反应条件温和, 并且底物种类多, 产率高, 各种吸电子供电子基团都适用于该体系.
图式 66
图式 66.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)芳基化
Scheme 66.
C(8) arylation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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崔秀灵小组不仅对喹啉氮氧化物C(2)官能化反应有深入研究, 在C(8)官能化领域也取得了一些成果. 2018年, 该小组[122]在[RhCp*Cl2]2和AgOTf共催化体系中实现了喹啉氮氧化物与三氟甲基酰胺的C(8)三氟甲基酰胺化(Scheme 67).该体系反应条件温和, 反应时间短, 底物范围广且耐受性好, 不过需加入PhI(OAc)2作为氧化剂, Li2CO3作为添加剂来促进反应发生.
图式 67
图式 67.
铑催化喹啉氮氧化物的C(8)酰胺化
Scheme 67.
C(8) amidation of quinoline nitrogen oxides catalyzed by rhodium
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3.
展望
喹啉氮氧化物由于其廉价易得且反应活性较高, 在合成化学中具有重要的研究意义.目前研究最多的是喹啉氮氧化物C(2)位的功能化反应, C(8)位的功能化反应相对要少.从反应条件看, 金属催化、无金属催化甚至无催化剂条件下的反应都有报道.无催化剂的反应由于成本低及污染少等特点值得进一步研究.此外, 喹啉氮氧化物在可见光催化和电催化下的功能化也值得进一步研究.